Аллергоиды, конъюгированные с маннаном, репрограммируют моноциты в толерогенные дендритные клетки через механизмы врожденной памяти, включая эпигенетические изменения и метаболическое репрограммирование
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) — это единственное лечение, которое потенциально может в долгосрочной перспективе изменять способность к аллергии, но оно по-прежнему сталкивается с проблемами, связанными с эффективностью, безопасностью, продолжительностью и соблюдением пациентом режима лечения. Полимеризованные глутаральдегидом аллергоиды пыльцы травы, связанные с неокисленным маннаном (PM), представляют собой вакцины нового поколения для AИT, нацеленных на дендритные клетки (DC), способные развивать функциональный блок P3 (FOXP3) + регуляторные Т-клетки (Treg). Здесь мы исследовали способность PM репрограммировать дифференцировку моноцитов в толерогенные ДК и лежащие в основе молекулярные механизмы.
Моноциты от здоровых доноров или пациентов с аллергией были дифференцированы в DC по стандартным протоколам в отсутствие или в присутствии PM. Сигнатура цитокинов определялась с помощью ELISA. Экспрессию толерогенных маркеров, гистоновых деацетилаз (HDAC) и миРНК определяли с помощью кПЦР. Для анализа поляризации Т-клеток выполняли аллогенные сокультуры созданных человеческих ДК, происходящих из моноцитов (hmoDC), в различных условиях и наивных CD4 + Т-клеток. Концентрация лактата была определена количественно. Массу митохондрий и потенциал митохондриальной мембраны измеряли красителями MitoTracker. Анализы иммунопреципитации хроматина проводили для анализа модификаций гистонов.
hmoDC от здоровых доноров или пациентов с аллергией, полученные в присутствии PM (Mannan-tolDC), показали более низкую продукцию цитокинов после стимуляции LPS (TNF-α, IL-6), более высокие отношения IL10 / TNF-α и IL-10 / IL-6 и более высокая экспрессия толерогенных молекул, таких как PDL1, IDO и IL10, чем у обычных DC, генерируемых в отсутствие PM. Кроме того, они индуцировали большее количество функциональных FOXP3 + Treg, тем самым подтверждая толерогенные свойства. Mannan-tolDC продуцируют меньше лактата и демонстрируют повышенную митохондриальную массу и потенциал митохондриальной мембраны, чем обычные hmoDC. Mannan-tolDCs продемонстрировали более высокую ассоциацию активных меток транскрипции с экспрессией толерогенных генов, более низкие уровни экспрессии HDAC, более высокую экспрессию противовоспалительной miRNA-146a и более низкую провоспалительную miRNA-155, чем обычные DC.
Аллергоиды, конъюгированные с неокисленным маннаном, репрограммируют дифференцировку моноцитов, стимулируя толерогенные ДК через механизмы, зависящие от метаболического репрограммирования и эпигенетических модификаций.
Эти данные проливают свет на новые механизмы, с помощью которых аллергоиды, конъюгированные с маннаном, могут вносить вклад в формирование здоровых иммунных ответов на аллергены при АИТ.
Оригинал: https://mcusercontent.com/9cc838c9f7d039607a7c7ac2a/files/40c9cc73-0f26-0177-7df8-4b9f18e08f47/EAACI_2021.pdf
